Jednak kształt Santorini zmieniał się kilkakrotnie na przestrzeni dziejów. Pierwotna wyspa Thera była okrągła, z wulkanicznym stożkiem Strongyli (tłumaczonym jako "jedno koło") wznoszącym się w centrum. Wulkan powiększał się w ciągu swojej długiej historii i pokazał swoją prawdziwą siłę po naprzemiennych okresach spokoju i umiarkowanej aktywności. Około 1600 roku p.n.e. nastąpił wybuch tak potężny, że dosłownie rozsadził cały krater wulkaniczny, tworząc na środku wyspy Santorini kalderę, która została natychmiast zalana przez otaczające ją morze. W 236 r. p.n.e. Thirasia została oddzielona od reszty wyspy, a dzięki aktywności wulkanicznej w kalderze pojawiły się następnie dwie nowe małe wyspy. Dziś archipelag Santorini składa się z największej wyspy Thera (wyglądającej jak podkowa otaczająca małą zatokę, według innych jak rozwarta szczęka), naprzeciwko niej mniejszej wyspy Therasia i maleńkiej wyspy Aspronisi, a w środku kaldery dwóch małych wysp Nea Kameni i Palea Kameni.

Naukowcy z różnych dziedzin wciąż próbują wskazać datę najbardziej masywnej erupcji Strongyli, a najpóźniejsza do jakiej doszli to 1646 r. p.n.e., kiedy to po serii mniejszych trzęsień ziemi i eksplozji, skumulowana energia została uwolniona w jednym z największych wybuchów w historii całej planety. Z krateru wypluła się niesamowita ilość lawy, popiołu i gazów wulkanicznych. Kaldera utworzona w centrum wyspy szybko wypełniła się wodą i nastąpiła seria tsunami, która miała niszczące skutki dla pobliskiego i bardziej odległego otoczenia Santorini, zwłaszcza pobliskiej wyspy Krety i regionu Azji Mniejszej.

Według archeologów katastrofa ta była przyczyną końca całej cywilizacji minojskiej, która w swoich czasach była bardzo zaawansowana i wyjątkowa. Stąd też wydarzenie to bywa nazywane "erupcją minojską", ponieważ zniszczyło zarówno minojskie miasto Akrotiri na wyspie Santorini, jak i minojskie pałace i bardzo zaawansowane miasto pałacowe Knossos na sąsiedniej Krecie. Nie ma dowodów na odrodzenie kultury minojskiej na Santorini po tym okresie.

Z erupcją wulkanu Santorini wiąże się również powstanie opowieści o tzw. mitycznej Atlantydzie, krainie, w której żyła wysoce inteligentna cywilizacja, ale której koniec spowodowała wielka katastrofa naturalna. O Atlantydzie dowiadujemy się z pism greckiego filozofa Platona, jednak dokładne miejsce, w którym znajdował się ten legendarny ląd, wciąż pozostaje tajemnicą i tematem spekulacji. Jedna z teorii mówi, że Atlantyda mogła być albo samą wyspą Thera, z jej zaawansowaną cywilizacją minojską, albo jedną z pobliskich wysp, która po wybuchu została zalana przez niszczycielskie tsunami.

Minojskie miasto Akrotiri zostało pogrzebane pod grubą warstwą popiołu i pumeksu po ogromnej erupcji, podobnie jak rzymskie miasto Pompeje, które spotkało ten sam los po wybuchu wulkanu Wezuwiusz (dlatego stanowisko archeologiczne Akrotiri jest czasem określane jako "greckie Pompeje"). Minojska osada pozostała więc doskonale zachowana aż do 1967 roku, kiedy to grecki archeolog profesor Spyridon Marinatos rozpoczął systematyczne odsłanianie pozostałości starożytnego miasta. W przeciwieństwie do Pompejów, w Akrotiri nie znaleziono jednak ani szczątków ludzkich, ani wielu klejnotów i kosztowności, co sugeruje, że mieszkańcy miasta zostali ostrzeżeni przed erupcją wulkanu i większości z nich udało się uciec. Fresków nie dało się jednak wynieść i dzięki ochronnej warstwie popiołu możemy teraz podziwiać ich wspaniałość i wyrafinowanie. Zachowały się piękne freski o tematyce przyrodniczej, obrazy religijne, dzieła abstrakcyjne oraz sceny z życia codziennego mieszkańców. Wykopaliska odbywają się tu do dziś, a stanowisko archeologiczne Akrotiri jest jednym z najcenniejszych zabytków greckiej wyspy Santorini.

Santorini znajduje się w bardzo aktywnym sejsmicznie obszarze, gdzie jedna płyta tektoniczna leży pod drugą. Dotyczy to również pozostałych wulkanów Methana, Milos i Nisyros. Santorini to "uśpiony wulkan", ale wciąż aktywny. Jego ostatnia jak dotąd duża erupcja miała miejsce w 1956 roku, zabijając wielu ludzi i całkowicie niszcząc kilka santoryńskich miast. Od tego czasu z wulkanu wyciekają głównie gazy, ale odnotowano również podwodne wypływy lawy.